INSULINA

Descrizione Esame: INSULINA


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Campione: PRELIEVO DI SANGUE


Metodo: IMMUNOCHEMILUMINESCENZA


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CHE COSA E' L'INSULINA?
L'insulina è un ormone proteico, sintetizzato dalle cellule Beta del pancreas, all'interno delle quali viene immagazzinato e rilasciato, in seguito all'aumento di glucosio in circolo.

Anche alcuni aminoacidi (detti "insulinogenici"), i chetoni, diversi nutrienti, i peptidi gastrointestinali ed i neurotrasmettitori possono influenzare la secrezione insulinica.

 

FUNZIONI DELL'INSULINA

L'insulina, legandosi a specifici recettori, presenti sulle cellule della maggior parte dei tessuti, attiva soprattutto quei processi metabolici che tendono ad abbassare (intorno a valori non superiori a 110mg%) ed a mantenere costante la concentrazione del glucosio intra ed extra cellulare.

 

INTERVIENE INOLTRE IN MOLTI PROCESSI METABOLICI CHE VEDONO COINVOLTI SOPRATTUTTO GLI AMINOACIDI I GRASSI E LE PROTEINE:

 

=> NELLE CELLULE DI TUTTI I TESSUTI

(Ad eccezione delle cellule del tessuto nervoso e dell'epitelio renale ed intestinale dove i processi descritti di seguito sono indipendenti dall'azione dell'insulina),

 

L'insulina ATTIVA i processi di:

- GLICOLISI (importante  via metabolica, responsabile della trasformazione del glucosio in molecole più semplici e della produzione di energia).

- PROLIFERAZIONE CELLULARE mediante la stimolazione della replicazione del DNA.

 

=> NEL FEGATO

L’insulina ATTIVA:

- La GLICOGENOSINTESI che è un processo che prevede la captazione e  l’immagazzinamento del glucosio, in eccesso, sotto forma di glicogeno.

- la SINTESI ENDOGENA DI COLESTEROLO a partire da acetilcoenzima A che deriva dalla degradazione degli acidi grassi e del glucosio, e successiva attivazione dell'enzima idrossimetilglutaril -CoA reduttasi che converte l'idrossimetilglutaril CoA in acido mevalonico,precursore del colesterolo.

- la LIPOGENESI che prevede:

 

  • il passaggio degli acidi grassi dal sangue nelle cellule;
  • la sintesi di acidi grassi e glicerolo, a partire da glucosio, in eccesso, che non può più essere trasformato in glicogeno;
  • la sintesi di trigliceridi ( o grasso di deposito) a partire da acidi grassi e glicerolo;

 

 

LA CAPTAZIONE DI AMINOACIDI ed il loro passaggio dal sangue nelle cellule;

- LA SINTESI PROTEICA.

 

L’insulina INIBISCE:

- la GLICOGENOLISI che prevede la trasformazione del glicogeno in glucosio;

- la LIPOLISI che prevede la scissione dei trigliceridi in acidi grassi e glicerolo ed il loro passaggio in circolo;

- la PROTEOLISI (degradazione delle proteine in aminoacidi);

- la NEOGLUCOGENOSI (formazione di glucosio, a partire da aminoacidi).

 

=> NEL TESSUTO ADIPOSO

L’insulina ATTIVA:

- la CAPTAZIONE del glucosio attraverso l’attivazione e la traslocazione sulla membrana citoplasmatica dei GLUT4 che sono dei trasportatori di glucosio dal sangue all'interno della cellula;

- la LIPOGENESI

 

L’insulina INIBISCE:

- la LIPOLISI.

 

=> NEL MUSCOLO SCHELETRICO

L’insulina ATTIVA:

- la CAPTAZIONE del glucosio attraverso i GLUT4;

- la GLICOGENOSINTESI (solo nel muscolo a riposo);

- la CAPTAZIONE  di aminoacidi e la loro trasformazione in proteine.

 

INSULINO RESISTENZA

Si parla di insulino resistenza quando le cellule dell'organismo diminuiscono la propria sensibilità all'azione dell'insulina; ne consegue che il rilascio dell'ormone, in dosi note, produce un effetto biologico inferiore rispetto a quanto previsto.

In risposta all'insulino resistenza, l'organismo mette in atto un meccanismo compensatorio basato sull'aumentato rilascio di insulina che si verifica sia dopo un pasto ricco , soprattutto in carboidrati, che durante il digiuno notturno.

Si parla, in questi casi, di iperinsulinemia, cioè di elevati livelli di ormone nel sangue.
L'insulino resistenza si manifesta con una iniziale alterata tolleranza glucidica o iperglicemia a digiuno che può lentamente nel tempo (mesi,anni) trasformarsi in diabete di tipo 2 per incapacità dell'insulina prodotta dal pancreas a compensare i valori di iperglicemia.

 

CAUSE DI INSULINO RESISTENZA ED IPERINSULINEMIA

L'insulino resistenza ed il conseguente aumento di insulinemia può essere determinata:
- Da cause genetiche predisponenti.

- Da difetto qualitativo dell'insulina prodotta.

- Da presenza di ormoni che antagonizzano l'azione dell'insulina:

  • i glicocorticoidi che inibiscono la sintesi dei recettori insulinici e diminuiscono l'affinità  dell'insulina agli stessi recettori e che possono essere presenti:

come cortisolo endogeno il cui aumento è legato, soprattutto, a situazioni di stress o a patologie quali malattia di Cushing;

 

come cortisolo esogeno il cui aumento è legato soprattutto all'assunzione di farmaci corticocosteroidei e/o a sostanze anabolizzanti.

  • L'ormone della crescita (GH) che diminuisce il numero dei recettori insulinici.

- Da mancata o ridotta attività fisica (l'esercizio fisico aumenta la sensibilità all'insulina da parte dei recettori cellulari).

- Dalla gravidanza;

- Da eccessiva assunzione di carboidrati.

- Dall' avanzare dell'età (con l'avanzare dell'età, l'organismo cambia e subisce delle vere e proprie modificazioni a livello cellulare: le membrana diventano più rigide, quindi anche i processi di scambio diventano più difficoltosi). 

- Da Infezioni e/o malattie gravi 

- Dall' obesità e dall'accumulo di grasso, soprattutto viscerale che sono dei potentissimi moltiplicatori della insulino resistenza.

Studi eseguiti con TAC hanno dimostrato che i soggetti con eccesso di grasso viscerale o intra addominale presentano, a parità di peso corporeo, maggiore resistenza all'insulina rispetto agli individui con aumentato deposito sottocutaneo di tessuto adiposo.

Inoltre l'insulino resistenza è tanto maggiore quanto maggiore è la quantità di grasso viscerale accumulato.

 

TESSUTO ADIPOSO E ADIPOCHINE

Negli ultimi anni è emerso che il tessuto adiposo non solo funge da riserva energetica ma è in grado di secernere numerose sostanze proteiche chiamate ADIPOCHINE che svolgono un'azione, non solo paracrina o autocrina ma anche endocrina su organi e tessuti bersaglio, lontani, come l'ipotalamo, il pancreas,il fegato, il muscolo scheletrico, il rene, l'endotelio e il sistema immunitario.

 

Le principali Adipochine prodotte dal tessuto adiposo e la cui secrezione è aumentata nell'adiposità viscerale sono:

- La leptina:

  • altera il segnale insulinico;
  • controlla il segnale della sazietà e della fame.

- L'Interleukina 6:

  • ha una funzione proaterogenica e proinfiammatoria;
  • è un promotore dell'insorgere del diabete tipo 2 (altera il segnale insulinico).

- Il TNF αlfa (tumor necrosis factor alfa):

  • è proaterogenico;
  • diminuisce la sensibilità all'insulina (è un promotore di insorgenza del diabete tipo 2);
  • incrementa la lipasi ormone sensibile ed il conseguente aumento degli acidi grassi liberi in circolo.

- La Resistina:

  • aumenta la resistenza all'insulina.

Sono inoltre prodotte dal tessuto adiposo viscerale:

Il PAI-1 (inibitore del plasminogeno 1)

  • E' un fattore che può causare trombosi vascolare

- angiotensinogeno

- Il fattore di crescita insulino simile (IGF-1);

- I glucocorticoidi steroidei.

La principale Adipochina la cui secrezione è ridotta nell'obesità viscerale è:

- L' Adiponectina:

  • aumenta la sensibilità insulinica di muscoli e fegato;
  • la sua presenza riduce il rischio di sviluppare il diabete;
  • favorisce l'ossidazione dei trigliceridi;
  • ha una funzione antiaterogenica.

 

INSULINO RESISTENZA E ALTERAZIONE DEL METABOLISMO LIPIDICO

Il tessuto adiposo, per l'azione dell'insulina, immagazzina l'eccesso di energia, introdotta con l'alimentazione, sotto forma di trigliceridi, che vengono utilizzati nei momenti di digiuno, mediante lipolisi.

In presenza di accumulo di tessuto adiposo viscerale, a causa dell'aumentata resistenza all'insulina, la lipolisi è accelerata con conseguente aumentato rilascio di acidi grassi liberi.

Questi, attraverso il circolo splancnico, raggiungono il fegato dove, in parte si accumulano  sotto forma di trigliceridi (questo accumulo è una possibile causa di steatosi epatica non alcolica) leggi articolo, in parte vengono riversati in circolo sotto forma di VLDL.
Le VLDL in circolo vengono metabolizzate a LDL da un enziama endoteliale, la lipasi lipoproteica (LPL) che è poco efficente in condizioni di insulino resistenza.
Per tale motivo le VLDL restano molto a lungo in circolo.

Questa prolungata permanenza in circolo delle VLDL provoca:

  • un rallentamento nel meccanismo di formazione delle particelle HDL che viene innescato dalla liberazione delle Apolipoproteine A1 facenti parte delle lipoproteine VLDL: e quindi una diminuizione di HDL in circolo;
  • un aumentato rilascio di trigliceridi in circolo con conseguente formazioni di Lipoproteine LDL impoverite di trigliceridi e quindi più piccole e dense.

Le LDL piccole e dense sono più aterogene rispetto alle LDL "Larghe" perchè:

  • attraversano più facilmente l'endotelio vascolare localizzandosi nell'intima arteriosa;
  • sono maggiormente suscettibili a modificazioni ossidative contribuendo a quel processo degenerativo flogistico che porta alla formazione della placca ateromatosa (per maggiori dettagli leggi LDL ossidate)

 

INSULINO RESISTENZA E IPERTENSIONE ARTERIOSA

L'insulino resistenza è in grado di determinare aumento della pressione arteriosa per i seguenti motivi:

  • l'insulina è in grado di regolare, il riassorbimento del sodio e dell'acqua a livello tubolare. L'iperinsulinemia cronica potrebbe pertanto determinare una ritenzione di Na e acqua con conseguente aumento della pressione.
  • L'insulina modula, incrementandola, l'attività del sistema nervoso simpatico, un effetto che sembra essere conservato anche negli individui insulino resistenti.
    Pertanto l'iperinsulinemia cronica conseguenza della insulino resistenza, provoca maggiore vasocostrizione e quindi ipertensione perchè esercita uno stimolo maggiore e protratto nel tempo sul sistema nervoso simpatico.
  • L'insulina è in grado di stimolare la produzione di NO che, a livello endoteliale, provoca vasodilatazione. La compromissione di questa via dovuta a insulino resistenza potrebbe provocare una riduzione di NO con conseguenze negative sui vasi dovute alla comparsa di disfunzione endoteliale e maggiore vasocostrizione.

 

ENDOTELIO E SUE FUNZIONI
L'endotelio è un singolo strato di cellule epiteliali che riveste la parete interna di tutti i vasi sanguigni ed è un tessuto dinamico che svolge numerose funzioni tra le quali le più importanti sono:


=> regola il tono del muscolo vascolare liscio, mediante la produzione di sostanze vasocostrittrici quali angiotensina II, endotelina, vasopressina ecc., e vasodilatatrici quali acido nitrico (NO), peptidi natriuretici, bradichinina, istamina ecc.;

=> mantiene la fluidità del sangue mediante la sintesi bilanciata di molteplici fattori che contribuiscono ad inibire l'emostasi ed a mantenere la pervietà vasale.

 

Tra le sostanze, prodotte dalle cellule endoteliali, che influenzano la pervietà vasale ricordiamo alcune delle più importanti:

  • Con attività anticoagulante:
    Prostaciclina (PGI2) - Ossido Nitrico (NO) che svolgono un'azione vasodilatatrice ed inibiscono l'adesione e l'aggregazione piastrinica.
    Attivatore tissutale del plasminogeno PAI-1 che attiva la fibrinolisi.
  • Con attività procoagulante:
    Tromboplastina attivatore tissutale della coagulazione
    Fattore di Von Willebrand (V.W F) che attiva la cascata coagulativa e promuove l'adesione piastrinica.

=> Svolge un'azione anti proliferativa inibendo la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce presenti nella fascia subendoteliale.

=> E' sede dell'ossidazione delle lipoproteine (in particolare delle LDL).
=> Regola l'adesione cellulare:

In caso di infezione, flogosi o danno tissutale in generale, le cellule endoteliali sintetizzano molecole di adesione che facilitano l'adesione e la migrazione dei linfociti.
In particolare le cellule endoteliali possono esprimere molecole che selezionano (P-selectin; E-selectin), legano (VCAM-1; ICAM-1) e fanno migrare nel tessuto subendoteliale i Monociti che, trasformandosi in macrofagi, danno origine alla formazione della placca aterosclerotica VEDI FIGURA 1. Per maggiori dettegli leggi scheda Colesterolo LDL Ossidato.

 

INSULINO RESISTENZA - INFIAMMAZIONE - ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE E DELLA COAGULAZIONE  - ATEROSCLEROSI
Abbiamo visto che alcune sostanze prodotte dal tessuto adiposo, l'iperinsulinemia, causata oltre che da insulino resistenza anche dalla eccessiva assunzione di carboidrati, attivano dei meccanismi che potrebbero causare l'instaurarsi di uno stato infiammatorio ed ipertensivo, potenziali responsabili di danno funzionale del tessuto endoteliale.
Tale danno:
=> può provocare uno squilibrio

  • nella regolazione del tono del muscolo vascolare liscio;
  • nella regolazione del sistema emocoagulativo favorendo così:
    - processi procoagulanti, con rischio di formazione di trombi
    - processi anticoagulativi con rischio di insorgenza di fenomeni emorragici.

=> Può favorire:

  • la migrazione e la proliferazione di cellule muscolari lisce dal tessuto subendoteliale;
  • l'ossidazione delle lipoproteine LDL;
  • l'adesione e la migrazione nel tessuto subendoteliale dei monociti

tutti fattori, questi che contribuiscono alla formazione della placca aterosclerotica. 

 

Sulla base di quanto esposto possiamo affermare che l'aterosclerosi è un processo cronico degenerativo su base infiammatoria che risulta associato ai più comuni fattori di rischio cardiovascolare.
La manifestazione iniziale del processo aterosclerotico è rappresentata dalla disfunzione endoteliale.

 

COLESTEROLO TOTALE - COLESTEROLO HDL - COLESTEROLO LDL - TRIGLICERIDI

Fin' ora si è parlato poco dei parametri "storici", responsabili della formazione della placca aterosclerotica, quasi fossero ..... "passati di moda", invece no!

Il colesterolo ed i trigliceridi sono sempre fattori determinanti nella formazione della placca aterosclerotica e, pertanto è necessario che i loro valori siano sempre tenuti nei limiti della norma.

Inoltre è importante mantenere:

  • al di sotto della soglia critica di 130mg% i valori dei trasportatori del colesterolo dal fegato alla periferia (le lipoproteine LDL).
  • al di sopra della soglia di 40mg% per gli uomini 50mg% per le donne i valori dei trasportatori del colesterolo dalla periferia al fegato (le lipoproteine HDL).

Particolare attenzione meritano anche, quali fattori predisponenti all'aterosclerosi:

A conclusione di quanto esposto, risulta chiaro del perchè nella scheda dell'Insulina più che parlare del diabete 1 e diabete 2, di insulinoma, di cause di aumento o diminuizione dell'insulina ci si è voluti soffermare su un argomento da tempo dibattuto ed oggetto di studi sempre più approfonditi:
L'Insulino Resistenza e le sue implicazioni cliniche non solo come probabile fattore scatenante il diabete tipo 2, ma quale fattore predisponente all'aterosclerosi, all'ipertensione ed altri disturbi ad essi connessi.

Ci si è soffermati anche sull' Obesità Viscerale perchè essa stessa può diventare causa ed effetto dell'insulino resistenza.

 

SINDROME METABOLICA

Il temine sindrome metabolica potrebbe rappresentare sinteticamente la condizione di insulino resistenza e di obesità viscerale e delle patologie ad esse connesse.
Con questo termine infatti non si indica una singola patologia ma un insieme di fattori predisponenti che, uniti insieme collocano il soggetto in una fascia di rischio elevato per malattie come diabete, problemi cardiovascolari in genere e steatosi epatica.

Per poter parlare di sindrome metabolica devono essere presenti contemporaneamente almeno tre dei seguenti fattori di rischio secondo le linee guida della ESC-ESH (2007):

  • Pressione arteriosa superiore o uguale a 130/85 mmHg;
  • Trigliceridi ematici superiori a 150mg%;
  • Glicemia a digiuno superiore a 100mg%;
  • Colesterolo HDL inferiore a 40mg% nell'uomo e a 50mg% nella donna;
  • Circonferenza addominale superiore a 102cm nell'uomo e a 88cm nella donna.

 

 

 

 

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